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Un experimento de ultrasonido aborda un problema gigante en la medicina cerebral

Hay un problema con el medicamento contra el Alzheimer recientemente aprobado, Aduhelm. Puede eliminar parte del amiloide que forma las placas cerebrales que son características de la enfermedad. Pero la mayor parte del fármaco se desperdicia porque encuentra un obstáculo, la barrera hematoencefálica, que protege al cerebro de toxinas e infecciones pero también impide que muchos fármacos entren.

Los investigadores se preguntaron si podrían mejorar ese sombrío resultado probando algo diferente: abrirían la barrera hematoencefálica durante un breve período mientras administraban el fármaco. Su método experimental consistió en utilizar pulsos de ultrasonido altamente enfocado junto con pequeñas burbujas de gas para abrir la barrera sin destruirla.

Investigadores del Instituto de Neurociencia Rockefeller de la Universidad de West Virginia informaron sus hallazgos la semana pasada en el New England Journal of Medicine. Cuando se abrió la barrera, se disolvió un 32 por ciento más de placa, dijo el Dr. Ali Rezai, neurocirujano del instituto, quien dirigió el estudio. El equipo no midió la cantidad de anticuerpos que entraron, lo que requeriría radiomarcar el fármaco, pero en estudios con animales, abrir la barrera permitió que entre 5 y 8 veces más anticuerpos ingresaran al cerebro, dijo el Dr. Rezai.

El ensayo en etapa inicial, que se probó en sólo tres pacientes con Alzheimer leve, fue financiado por la universidad y la Fundación Harry T. Mangurian, Jr..

Este fue un estudio de seguridad preliminar (la primera fase de la investigación) y no fue diseñado para medir resultados clínicos.

Pero cuando se presentaron los hallazgos en una reunión reciente, «nos quedamos boquiabiertos», dijo el Dr. Michael Weiner, investigador del Alzheimer de la Universidad de California en San Francisco, que no participó en el estudio.

Los investigadores dijeron que era un enfoque innovador pero difícil para el problema propuesto por el Dr. Walter Koroshetz., director del Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares, considerado uno de los más desafiantes en el tratamiento de enfermedades cerebrales: ¿cómo se introducen los medicamentos en el cerebro?

Los anticuerpos como el medicamento contra el Alzheimer aducanumab, que la empresa Biogen vende como Aduhelm, son extremadamente caros; El precio de lista de Aduhelm es de 28.000 dólares al año. Una razón del alto precio, explica el Dr. Koroshetz, es que sólo el 1 por ciento de los anticuerpos inyectados en el torrente sanguíneo logran atravesar la barrera hematoencefálica.

Sin embargo, encontrar una manera segura de abrir esa barrera llevó más de una década. Los investigadores entendieron cómo funcionaba la barrera, pero abrirla sin causar daños significaba mantenerla abierta sólo por un corto tiempo, dada su función de protección del cerebro. Es una parte frágil del sistema circulatorio y no es lo que mucha gente imagina, basándose en su nombre.

«Mucha gente piensa que es algo que se envuelve alrededor de la cabeza», como un turbante para el cerebro, dijo la Dra. Alexandra Golby, profesora de neurocirugía y radiología en la Facultad de Medicina de Harvard.

En cambio, la barrera se encuentra en los extremos de varios vasos sanguíneos importantes que irrigan el cerebro. Al entrar en la cabeza, los vasos se ramifican y dividen hasta formar, en sus extremos, capilares estrechos de paredes extremadamente estrechas. Esta barrera mantiene alejadas las moléculas grandes y permite la entrada de moléculas pequeñas como la glucosa y el oxígeno.

El desafío era abrir esas paredes sin romper los capilares.

La solución resultó tener dos componentes. Primero, a los pacientes se les inyectan pequeñas microburbujas de gas perfluorocarbono. El tamaño de las burbujas varía de 1,1 a 3,3 micras (una micra equivale aproximadamente a 0,000039 pulgadas). Luego, se enfocan pulsos de ultrasonido de baja frecuencia en el área del cerebro a tratar. Los pulsos ultrasónicos crean ondas en el líquido de los vasos sanguíneos; las microburbujas se expanden y contraen rápidamente con las olas. Esto abre los vasos sanguíneos sin dañarlos, permitiendo el acceso al cerebro.

Las microburbujas, dijo el Dr. Golby, se utilizan habitualmente en estudios de imágenes por ultrasonido del corazón y el hígado porque se iluminan y revelan el flujo sanguíneo. Son filtrados del cuerpo por los riñones y el hígado.

«Tienen 20 años de experiencia en seguridad», dijo.

Para el experimento descrito en el nuevo artículo, los investigadores utilizaron ultrasonido en un lado del cerebro pero no en el otro, a modo de comparación, y luego realizaron escáneres cerebrales para verificar los resultados.

Aunque el método de ultrasonido enfocado resultó ser un experimento exitoso, no todo fue color de rosa. El dispositivo fue diseñado para enviar ultrasonido a un área pequeña y específica, pero en los casos de Alzheimer, las placas que contienen amiloide se encuentran en todo el cerebro.

«Si desea eliminar el amiloide del cerebro, debe hacerlo con un pincel, no con un lápiz», dijo el Dr. Koroshetz.

Los investigadores se dirigieron deliberadamente a áreas del cerebro involucradas en la memoria y el razonamiento, pero aún está por verse si el tratamiento mejorará los resultados. Esto requerirá un estudio más amplio.

El estudio sobre el Alzheimer es uno de muchos que implican abrir la barrera para administrar medicamentos a pacientes con una variedad de enfermedades cerebrales.

Todos se encuentran en las primeras etapas y, hasta ahora, todos demuestran que el método funciona; entran medicamentos bloqueados.

Un equipo, dirigido por el Dr. Nir Lipsman, neurocirujano del Instituto de Investigación Sunnybrook de la Universidad de Toronto, y sus colegas, ha roto la barrera para administrar un fármaco de quimioterapia al cerebro de cuatro pacientes con cáncer de mama cuyo cáncer se había extendido al cerebro. La concentración del fármaco, trastuzumab, se cuadruplicó.

Este trabajo fue financiado por la Focused Ultrasound Foundation y patrocinado por Insightec, que fabrica el dispositivo de ultrasonido utilizado.

El Dr. Lipsman y sus colegas han tratado hasta ahora a siete pacientes con cáncer de mama y están ampliando el estudio. También están realizando estudios preliminares sobre una variedad de enfermedades cerebrales, incluido el cáncer, la enfermedad de Parkinson y la ELA.

La Dra. Golby, de la Facultad de Medicina de Harvard, y sus colegas han utilizado el método para tratar a pacientes con glioblastoma, un cáncer cerebral mortal.

Uno de los pocos agentes quimioterapéuticos que puede penetrar el cerebro es la temozolomida. Pero incluso esto está prácticamente bloqueado; sólo el 20% atraviesa la barrera hematoencefálica.

Entonces, el centro médico del Dr. Golby, el Hospital Brigham and Women’s y varios otros obtuvieron permiso de la Administración de Alimentos y Medicamentos para realizar un ensayo clínico, utilizando ultrasonido enfocado con microburbujas para administrar más quimioterapia. Fue financiado por Insightec.

A los pacientes les fue bien, pero el propósito del estudio, que aún no ha sido publicado, era evaluar la seguridad de la técnica, no su eficacia, dijo.

«Me gustaría ver un ensayo de un medicamento que normalmente no ingresa al cerebro», dijo el Dr. Golby. Hay muchos medicamentos que lucen muy bien en los estudios de laboratorio pero, dijo, “fracasan por completo”, porque están bloqueados por la barrera hematoencefálica.

Por ahora, sin embargo, quedan preguntas, como en qué parte del cerebro dirigir las terapias.

Pero, afirmó el Dr. Jon Stoessl, experto en Parkinson y profesor de neurología de la Universidad de Columbia Británica, el método «elimina el problema que históricamente ha sido un problema para cualquiera que trate trastornos del sistema nervioso central».

Kullervo Hynynen, vicepresidente de investigación e innovación del Sunnybrook Research Institute de Toronto, se muestra confiado.

«Si funciona y es seguro, abrirá la puerta a una forma completamente nueva de tratar el cerebro», afirmó.